抗战前的河南大学，广揽人才，办学质量不断提高，学校领导师生及社会人士多有动议，提出要把河大变成国立的设想，并围绕创建国内一流大学进行了多方面的调整，师资力量、教学质量、科研水平等都已进入国内先进行列。但因种种缘故，这一愿望一直未能实现。1941年夏，时任教育部社会教育司司长的前河南大学校长刘季洪先生到豫陕视察教育，他不顾道路险阻，专门来到潭头看望河大师生。河大抓住这个难得的机遇，再次上报材料，申请改为国立。经多方努力，1942年3月10日国民政府行政院通过了将省立河南大学改为国立河南大学的决议。
改为国立之后的河南大学在潭头举行了隆重的命名挂牌仪式，由学生自发组成的各种剧团连续公演数天，狂欢庆贺。当年，国民政府教育部为河南大学拨款50万元，后又追加10万元，使办学经费有了保证。河南大学抓住历史机遇积极延揽名师，想方设法留住现有人才，克服种种困难，使教学工作持之以恒，科学研究力求创新。其间教育部考绩，河南大学名列第二，上课总时数为全国之冠。1944年，经国民政府教育部综合评估，河南大学以教学、科研及学生学籍管理的优异成绩，被评为全国国立大学第六名，在中国抗战时期高等教育史上写下了值得自豪的一页。
改为国立后的河南大学行政机构变化不大，主要有教务处、训导处、总务处和校长室、会计室。教务长为郝象吾，训导长为赵新吾，总务长为赵冠吾。
医学院所在的嵩县县城是学校对外联系的前沿，校本部在那里设立了办事处，教务处、训导处、总务处各派两人长驻，负责办理有关事务。
除三处两室外，学校各专门委员会和各级会议制度基本如前。
按照教育部的要求，结合河大实际情况，学校归并了一些系。调整后的院系情况如下：文学院设文史学系、教育学系、经济学系，院长张邃青；理学院设数理学系、化学系、生物学系，院长孙祥正；农学院设农学系、森林学系、园艺学系，院长王金吾；医学院不分系，设前后两部，院长鲁裴然。此种规模一直保持到抗战胜利。
1944年5月13日，日寇血洗潭头。潭头人民群众与河大师生员工同呼吸共命运，千方百计与敌人斗智斗勇，心系师生安全，保护河大财产，有的甚至献出了宝贵生命。那些逃出日寇魔爪的河大师生在纯朴善良的山区人民帮助下，陆续到达淅川县荆紫关。初到荆紫关，校部办事处设在马家庙，学生散居镇内民房和附近村庄，受到当地村民的热情帮助。4个月后，学校组织了伙食团，借用荆紫关一所小学，稍事扩建，于暑假后正式复课。医学院因情况特殊，大部分仪器和图书未能及时运到，迟迟不能复课。面对空前浩劫，心情沉痛的王广庆校长决意引退辞职，1944年10月由张仲鲁先生接任校长。
张仲鲁先生第三次出任河大校长时，学校正处于极其困难的时期。他对学校和地方都较为熟悉，就几次到重庆等地募得400万元及大批医药用品，以解学校在荆紫关所面临的危难之急。到11月间，停顿半年之久的教学科研工作全面恢复。
1945年3月，日寇发动了豫南鄂北战役。河南大学在荆紫关难以存留，决定西迁陕西。
学校吸取潭头劫难的教训，先派人赴陕洽商校址，将学校尚存的图书、仪器等物品包装起来运到西安河南会馆暂行存放。随后，师生、眷属经商南，越秦岭，过蓝田，步行800里，于4月中旬抵达西安，住进由河南老乡、热心桑梓教育、时任军事参议院院长的张钫捐款兴建的西北中学。在西安盘桓数日后，奉教育部命令，学校西迁宝鸡。河大师生由西安乘火车西上，在宝鸡附近的石羊庙、武城寺、姬家店等地暂时安居。
迁至石羊庙时，河大仅有文、理、农三院学生600多人，教职员及其眷属500余人。医学院此时尚在汉中，为便于管理，后将医学院迁至渭河南岸的姬家店，与校部隔河相望。6月，张仲鲁先生辞职，由田培林先生担任校长。
1945年8月，日寇宣布无条件投降，抗日战争结束。消息传来，河大师生欣喜若狂，齐集石羊庙举行庆祝胜利大会。至于何时返汴，学校提出两种方案：其一，待陇海路全线通车，开封校园修缮完毕后再走，1946年秋季在汴复课；其二，若师生不避艰苦，克服困难，于年底返汴，即可于1946年春季开学。阔别家园多年的师生归心似箭，一致选择第二种方案。田校长当机立断：抓紧时间上完本学期课程，11月底期终考试结束后，学生便可自行编组返校。决定一经宣布，师生欢呼雀跃，激动异常。为做好学校从宝鸡返回开封并于第二年春季开学的准备，田培林校长从河南省善后救济分署争取到了一笔经费，又派人提前返汴筹备。1945年12月底，河南大学从宝鸡迁回开封，8年的流亡生活从此结束。
