河南省脑靶向生物纳米药物重点实验室专注于复杂脑部疾病（如脑癌、神经退行性疾病等）的研究，经过几年的发展凝练了脑部疾病分子机制、智能纳米诊断技术、纳米药物靶向治疗三大研究方向。近日，实验室在上述三个方向上取得系列研究进展：尹金龙课题组针对脑胶质瘤侵袭难题发现了新的治疗靶点及机制，纳米靶向该靶点可有效抑制肿瘤的侵袭和发展，相关成果发表于Nature Communications（中科院一区Top，IF=17.694）；邹艳课题组针对脑胶质瘤（GBM）开发了一种新的mRNA纳米药物，能够有效解决mRNA递送现有弊端，高效治疗GBM，相关成果发表于Nano Today（中科院一区Top，IF=18.962）；王杰菲课题组将聚集诱导发光（AIE）物质与特异性铁死亡剂相结合，应用于GBM的实时可监测治疗，为开发更多先进的下一代“可视化”纳米药物提供了重要借鉴，相关成果发表于Advanced Science（中科院一区Top，IF=17.521），并当选“封面论文”。
进展一：脑胶质瘤侵袭新靶点及靶向治疗
弥漫性浸润是胶质母细胞瘤（GBM）治疗耐药和复发的主要原因。在GBM中存在一类具有干细胞特性的细胞群：胶质母细胞瘤干细胞（GSC），是GBM肿瘤形成、发生发展、浸润侵袭、复发和导致放化疗抗性的根本原因。然而针对GSC侵袭性的具体分子机制仍不清楚。在此，尹金龙课题组发现胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）是受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的配体，是GSC侵袭的一个重要且具有应用前途的靶点。在体外和体内，特别是在患者来源的异种移植动物模型中，IGFBP5敲低抑制了GSC的侵袭能力。机制上IGFBP5与ROR1结合并促进ROR1/HER2异二聚体的形成，诱导CREB的磷酸化并在转录水平调控ETV5与FBXW9的表达，从而促进GSC的侵袭和肿瘤生长。同时，利用实验室开发的智能脑靶向纳米胶囊介导的CRISPR/Cas9 IGFBP5基因编辑可显著抑制GSC的侵袭和下游基因表达，并延长了GBM原位荷瘤小鼠的生存期。IGFBP5通过ROR1/HER2-CREB信号轴调控GBM的侵袭这一新发现，为GBM治疗提供了新的治疗靶点和思路。
该研究成果以“IGFBP5 is an ROR1 ligand promoting glioblastoma invasion via ROR1/HER2-CREB signaling axis”为题发表在Nature Communications期刊。生命科学学院博士研究生牛瑞、邹艳教授、韩国国立癌症中心蔺薇薇、Seong-Min Park、Sung Soo Kim为该论文的共同第一作者。冰洋教授、韩国国立癌症中心Jong Bea Park教授、尹金龙教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、河南大学双一流建设经费的资助。
进展二：mRNA纳米药物治疗脑胶质瘤
PTEN是常见的抑癌基因，在胶质母细胞瘤（GBM）的发生和发展中起着重要的作用。GBM患者PTEN活性的丧失与治疗耐药、肿瘤发生和不良预后相关。以信使RNA（mRNA）为代表的基因疗法有望治疗多种脑部疾病。然而，mRNA自身的性质（如：不稳定性、靶向性差、无法通过血脑屏障等），严重阻碍了mRNA在GBM中的应用。针对此，实验室设计了一种新的mRNA纳米药物（ABNPs@mRNA），该纳米药物能够有效地解决mRNA目前面临的挑战并具有以下特点：（1）ApoE多肽的修饰能够大大提高药物在脑肿瘤病灶部位的积累；（2）基于细胞膜的仿生策略能够有效的实现免疫逃逸；（3）肿瘤微环境响应的特性能够促进mRNA在肿瘤部位的高效释放。该仿生纳米药物在U87MG及CSC2胶质瘤干细胞原位荷瘤小鼠模型中均具有良好的治疗效果，能显著抑制肿瘤增长并延长小鼠生存时间，且无明显毒副作用。该仿生纳米药物为胶质瘤的基因治疗提供了新的思路。
该研究成果以“Non-invasive PTEN mRNA brain delivery effectively mitigates growth of orthotopic glioblastoma”为题发表在Nano Today期刊。生命科学学院博士研究生刘艳杰、张东亚为共同第一作者，邹艳教授、郑蒙教授、冰洋教授为通讯作者。
进展三：AIE点亮脑胶质瘤可视化治疗
铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，有望为脑胶质瘤的安全高效诊疗提供新的机会，但是现有的铁死亡剂的特异性激活效率低且缺乏高效的体内示踪功能。近红外二区（1000-1700 nm）聚集诱导发光（Aggregation-induced emission, AIE）活体荧光成像技术具有穿透深、聚集增强、信噪比高、实时成像的优势，是一项高效的辅助研究纳米药物体内代谢及分布的先进示踪技术。实验室基于脑胶质瘤特点和AIE示踪技术优势，首次开发出具有可视化近红外二区荧光成像功能与高特异性铁死亡Au（I）活性中心于一体的脑靶向铁死亡剂，利用其与肿瘤高表达的硫氧还蛋白还原酶(TrxR)特异性结合，不仅有效监测纳米药物的血脑屏障穿透及体内分布，而且特异性激活TrxR-HMOX1介导的非经典铁死亡通路，实现对脑胶质瘤的有效抑制并延长小鼠生存周期。该研究为开发更多的下一代先进可视化纳米药物提供了重要借鉴。
研究结果以“A Brain-Targeting NIR-II Ferroptosis System: Effective Visualization and Oncotherapy for Orthotopic Glioblastoma”为题发表在Advanced Science期刊。南方医科大学的张静教授和生命科学学院硕士研究生韩璐璐为共同第一作者。香港中文大学（深圳）唐本忠院士、冰洋教授和王杰菲副教授、南方医科大学的郑磊教授为共同通讯作者。
河南省脑靶向生物纳米药物重点实验室依托于河南大学生命科学学院和药学院。该实验室于2015年9月筹建河南大学-麦考瑞大学生物医学联合创新中心，随后相继获批河南省纳米生物医学国际联合实验室（2016年）、河南省生物纳米医学学科创新引智基地（2018年），并于2020年11月经河南省科学技术厅批准建设河南省重点实验室。实验室专注于脑部疾病的机制研究、新型诊疗系统的开发及脑部疾病靶向治疗，在脑部疾病新治疗靶点的筛选及输送策略机制研究、脑部诊疗系统开发及应用、脑部递送系统构建、脑靶向纳米药物临床前评估及转化等领域取得一系列研究成果，推动了河南大学生物学与相关学科的交叉融合及“生物学+”的发展。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37306-1
https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.101790
https://doi.org/10.1002/advs.202206333
