干扰素基因刺激蛋白（STING）是一种内质网信号受体，参与针对病原体或自身来源的胞质双链DNA的I型干扰素应答。cGAS-STING信号通路在细胞质DNA介导的天然免疫反应中发挥着至关重要的作用。该通路与诸多疾病的发生和发展息息相关，包括Aicardi–Goutieres综合征（AGS）、系统性红斑狼疮（SLE）以及肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。STING从内质网转位到细胞核周围是其激活所必须的，并且该过程也是下游信号激活的限速步骤。然而，STING转位的调控机制尚不完全清楚。
12月3日，抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室李霞团队联合南开大学刘新奇团队在《Science Advances》杂志在线发表了题为“VAPB is a negative regulator of STING-mediated innate immune signaling”的研究论文。该研究发现VAPB与STING结合并共同转位，从而调节STING转位、多聚化和其对TBK1的招募，进而抑制静息状态或刺激条件下I型干扰素的表达。此外，VAPB P56S（肌萎缩侧索硬化症致病突变）可以异常聚集并招募STING，进而在静息状态下促进STING介导的I型干扰素的表达。该研究能够为cGAS-STING通路相关疾病的治疗提供潜在靶点。
通过质谱检测和免疫共沉淀实验，李霞团队发现VAPB与STING存在相互作用。VAPB主要依赖于C端的跨膜区与STING结合，结构预测结果也进一步支持该结论。STING的激活能够增强VAPB和STING的相互作用，显微共聚焦实验发现VAPB能够跟随激活的STING转位到核周。随后，对VAPB进行了敲除或敲低来探究其对cGAS-STING通路的影响。结果表明，敲除或敲低VAPB能够促进STING激活诱导的I型干扰素的表达。
进一步研究表明，VAPB能够抑制STING的转位以及多聚化，并且该功能依赖于VAPB的C端跨膜区。通过结构预测发现，VAPB能够在STING聚集的过程中产生明显的空间位阻，进一步支持了VAPB对STING多聚化的影响。另外，VAPB还能够抑制STING对TBK1的招募，调控STING、TBK1和IRF3的磷酸化修饰。在小鼠体内实验中，髓系条件敲除VAPB增强了I型干扰素的表达，减弱了HSV-1感染导致的小鼠死亡。
VAPB P56S突变会导致肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的发生。cGAS-STING信号通路在ALS的发生和发展中发挥着重要的作用，该研究进一步探究了VAPB P56S对cGAS-STING信号通路的调控作用。VAPB P56S突变会导致其在细胞内定位改变，发生异常聚集。研究发现，异常聚集的VAPB P56S能够招募STING，进而在静息状态下促进STING的聚集以及对TBK1的招募，最终促进STING介导的I型干扰素的表达。
综上，该研究发现VAPB能够抑制STING的转位、多聚化和其对TBK1的招募，进而抑制STING介导的I型干扰素的表达。与之相反，VAPB P56S能够通过促进STING的聚集来促进STING介导的I型干扰素的表达。该研究能够为cGAS-STING通路相关疾病的治疗开辟新的策略和靶点。
河南大学为该项研究的第一完成单位，抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室冀旺盛副研究员、2022级硕士研究生张胤和南开大学张连飞博士为论文的共同第一作者，抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室李霞教授和南开大学药物化学生物学国家重点实验室刘新奇教授为共同通讯作者。此外，约翰·霍普金斯大学的陈飞龙博士后对本研究的开展给予了大力帮助。
冀旺盛，副研究员，硕士生导师，“中原英才计划”（育才系列）-中原青年博士后创新人才获得者。长期从事天然免疫相关信号通路以及自身免疫疾病相关机制和应用研究。主持国家自然科学基金-青年项目1项，主持其他国家及省部级项目4项，以第一作者或通讯作者（含共同）在Science Advances、Cell Reports、Journal of Cell Science、Biochemical Journal等期刊发表SCI研究论文6篇。
李霞，教授，博士生导师，河南省特聘教授，河南省 C 类人才。中国免疫学会理事、中国生物医学工程学会理事。现任河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室主任、基础医学院副院长。中原英才计划（育才系列）-中原科技创新青年拔尖人才，河南省教育厅学术技术带头人，获中国免疫学会青年学者奖，河南省青年科技奖。长期从事炎性疾病的转化应用研究，主持国家自然科学基金面上项目3项、河南省优秀青年基金1项（结题优秀）、河南省优秀青年基金滚动支持，作为第一参与人参与国家重点研发计划“政府间国际科技创新合作”重点专项1项和国家自然科学基金重点项目1项。作为第一或第二发明人获授权国家发明专利8项。以第一作者或通讯作者在Nature Immunology（2016年）、PNAS（2024年、2025年）、Science Advances（2025年）等发表研究论文18篇。参编高等教育出版社的《医学免疫学》双语第4版教材和《医学免疫学》第2版教材以及人民卫生出版社的《医学免疫学实验技术》第3版教材。入选《中国肿瘤生物治疗杂志》编委。
