12月30日，我校基础医学院李继承团队在《MedComm》杂志（IF 10.7，一区Top）在线发表了题为“Robust Diagnostic and Therapeutic Biomarkers for Tuberculosis Identified through Multi-Omics and Mendelian Randomization Analysis”的研究论文。
肺结核是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染病。根据世界卫生组织2024年发布的报告，2023年全球新发结核病例估计达1080万例。同期全球结核病死亡病例约为125万例，使其成为全球首要传染病致死原因，死亡人数几乎是艾滋病致死人数的两倍。
目前，肺结核诊断的金标准是痰中结核杆菌阳性。然而，世界卫生组织报告显示，经细菌学确诊的结核病病例仅占全球结核病病例总数的51%，易导致假阴性结果和误诊。目前，结核病的临床诊断与治疗评估主要依赖影像学改善、症状缓解及疗程完成等非特异性指标，缺乏客观且可量化的实验室诊断依据。因此，迫切需要能够准确诊断并评估结核病治疗效果的可靠生物标志物。
该研究采用UPLC-MS/MS脂质组学和DIA蛋白质组学技术，分析健康对照组、结核病患者及治愈组的血浆样本，鉴定差异表达的脂质和蛋白质。通过对1400种血浆代谢物和4907种血浆蛋白的孟德尔随机化分析，优先筛选出磷脂酰胆碱类脂质（PC（18：2/18：2）、PC（14：0/20：4）和 PC（18：0/20：4））及结合珠蛋白（HP）、视黄醇结合蛋白 4（RBP4）、凝血因子 XIII B 亚基（F13B）和α-胰蛋白酶抑制剂重链 1（ITIH1）作为候选诊断和治愈生物标志物。基于这些标志物构建的二元多组学随机森林模型在诊断（AUC = 0.967，95% CI：0.928–1.000）和治愈监测（AUC = 0.981，95% CI：0.956–1.000）方面表现优异。十倍交叉验证进一步证实了模型的优异性能。与转录组数据和脂质相关基因的整合分析为 HP 提供了额外的分子支持。GSE34608 队列的独立验证（AUC = 0.965）和 ELISA 验证（AUC = 0.969）均证实了HP在基因和蛋白质层面的诊断效能。GSVA 富集分析表明，HP参与铁稳态和免疫反应通路，揭示其在结核分枝杆菌感染及通过调节宿主铁代谢实现免疫逃避中可能发挥重要作用。该研究提出了一套优异的脂质-蛋白质生物标志物组合及精确的多组学模型，可用于结核病诊断和治愈监测，并提出 HP 作为一个有前景的生物标志物和潜在治疗靶点。
该研究整合了UPLC-MS/MS 脂质组学和DIA蛋白质组学的多组学数据分析，并应用孟德尔随机化筛选潜在的结核病稳健生物标志物。MR分析利用基因型作为工具变量，实现无偏因果推断，有效排除潜在混杂因素和反向因果干扰，从而明确了筛查生物标志物与疾病之间的因果关系。同时，整合多组学分析弥补了单一数据源的局限性，显著提升了生物标志物的稳健性与可靠性，确保最终鉴定的生物标志物既具有疾病驱动特性，也具备临床应用潜力。这些来自血浆脂质和蛋白质的生物标志物，能够提供更完整的病理状态图谱，减少由单因子变异或其他生物因素引起的误差，有助于更准确地区分疾病亚型与亚群。多层次信息的整合增强了对疾病状态的整体把握，为鉴定新的生物标志物提供了重要参考。该研究成果有望为结核病的精准诊断、治疗监测及治愈确认提供坚实的科学依据。
李继承，教授，博士生导师，转化医学研究院院长、基础医学院院长。兼任美国解剖学会官方出版物The Anatomical Record（AR）杂志（SCI收录，JCR Q2区）副主编，AR杂志（中国区）编辑部主任，中国转化医学联盟理事长、中国精准医学学会（筹）理事长、中国医药生物技术协会转化医学分会会长。长期致力于重大疾病分子标志物方向的研究。主持国家“十一五”和“十二五”重大科技专项、973项目、国家自然科学基金、浙江省重大科技专项、广东省自然科学基金重点项目20余项，国家发明专利授权11项，以通讯作者和第一作者发表SCI论文120余篇。人民卫生出版社《组织学与胚胎学》五年制第7版-10版主编；《组织学与胚胎学》八年制第三版主编；《组织学与胚胎学》MOOC教材主编；北京大学出版社《Histology and Embryology》主编。中华医学百科全书细胞生物学分册副主编；中国大百科全书组织学与胚胎学副主编。先后荣获国务院政府特殊津贴、国家教育部自然科学一等奖、全国优秀科技工作者。
全文链接：http://dx.doi.org/10.1002/mco2.70559
